A tre mesi di vita le differenze erano già visibili all’ecografia. Nelle bambine esposte al paracetamolo durante la gravidanza, un gruppo di ricercatori danesi ha osservato ovaie e utero più piccoli, un numero inferiore di follicoli ovarici e cambiamenti in alcuni ormoni riproduttivi. E il segnale non è rimasto confinato ai primi mesi: risultati nella stessa direzione sono comparsi anche in una seconda coorte di ragazze seguite fino all’adolescenza.
Lo studio, pubblicato sulla rivista scientifica Human Reproduction Open, arriva dal Copenhagen University Hospital – Rigshospitalet e porta l’attenzione su un aspetto finora molto meno studiato dell’esposizione prenatale al paracetamolo: lo sviluppo dell’apparato riproduttivo femminile. Prima della pubblicazione definitiva, il lavoro era stato diffuso anche come preprint.
Le differenze compaiono già a tre mesi
Il lavoro principale è il Copenhagen Analgesic Study, COPANA, una coorte prospettica condotta in Danimarca tra il 2020 e il 2022. I ricercatori hanno arruolato 685 donne nel primo trimestre di gravidanza e successivamente esaminato 302 figlie, in media intorno ai tre mesi di vita.
È una finestra particolare. Nei primi mesi dopo la nascita l’asse ormonale riproduttivo si riattiva temporaneamente nella cosiddetta minipubertà: ovaie, utero e ormoni diventano così osservabili in un momento in cui stanno attraversando una fase intensa di sviluppo. Proprio sulle 302 bambine della coorte COPANA erano già stati raccolti dati dettagliati su morfologia ovarica e uterina e ormoni riproduttivi.
Durante la gravidanza, le madri avevano riferito ogni due settimane l’eventuale assunzione di paracetamolo. Per 299 donne i ricercatori disponevano anche di campioni di urina del primo trimestre, utilizzati per misurare direttamente la presenza del farmaco.
Le bambine sono state quindi divise in base al momento dell’esposizione. Tra quelle esposte prima della 17esima settimana di gravidanza, il volume ovarico risultava mediamente inferiore di 0,11 centimetri cubi e quello uterino di 0,16 centimetri cubi rispetto alle bambine non esposte. L’esposizione dalla 17esima settimana in poi era invece associata a circa un follicolo ovarico in meno.
I follicoli sono le strutture dell’ovaio che contengono gli ovociti immaturi. E questo dettaglio interessa particolarmente i ricercatori perché studi sperimentali condotti in precedenza sugli animali avevano già indicato la possibilità che l’esposizione fetale al paracetamolo interferisse con la formazione dei follicoli primordiali. Il nuovo lavoro cerca quindi per la prima volta segnali analoghi direttamente nell’essere umano.
Il paracetamolo misurato nelle urine e il segnale sugli ormoni
Il risultato non è emerso soltanto dai questionari compilati dalle madri. Maggiori concentrazioni di paracetamolo misurate nelle urine durante il primo trimestre erano associate anche a minori dimensioni di ovaie, utero e tessuto mammario, tutti tessuti sensibili agli ormoni sessuali.
In un sottogruppo più piccolo di bambine esposte esclusivamente nella prima parte della gravidanza, i ricercatori hanno inoltre osservato livelli inferiori di ormone antimülleriano, AMH, prodotto dai follicoli ovarici e utilizzato come uno dei marcatori dell’attività ovarica.
Sono pezzi diversi della stessa fotografia: dimensioni degli organi, numero dei follicoli, ormoni. Presi insieme hanno spinto gli autori a ipotizzare che l’esposizione fetale al paracetamolo possa essere associata a modificazioni dello sviluppo ovarico e dei tessuti riproduttivi femminili.
Lo stesso segnale riappare fino all’adolescenza
Il gruppo danese ha poi cercato una conferma in una popolazione diversa: 1.210 ragazze appartenenti a una seconda coorte di Copenaghen, seguite dall’infanzia fino all’adolescenza.
Anche qui le figlie delle donne che avevano riferito di aver assunto paracetamolo durante la gravidanza mostravano differenze nelle dimensioni degli organi riproduttivi. Il volume uterino risultava inferiore durante la pubertà e quello ovarico nell’adolescenza.
È probabilmente il passaggio più interessante dello studio, perché sposta il segnale oltre la fotografia scattata a tre mesi. Le due coorti sono diverse e anche l’esposizione è stata ricostruita in modo diverso, ma l’associazione ricompare in età successive.
Da qui alla fertilità adulta, però, c’è ancora un pezzo di vita che lo studio non ha seguito. I ricercatori non hanno misurato gravidanze, capacità di concepire o età della menopausa: non sappiamo quindi se queste differenze anatomiche e ormonali avranno conseguenze riproduttive concrete. È il passaggio che i prossimi follow-up dovranno affrontare.
Un farmaco usato da decenni, ora sotto una lente diversa
Il paracetamolo rimane uno degli analgesici e antipiretici più utilizzati durante la gravidanza. Proprio per questo un possibile effetto sullo sviluppo riproduttivo merita attenzione anche quando le differenze osservate sono piccole.
Lo studio è osservazionale, quindi può individuare associazioni senza stabilire da solo che sia stato il farmaco a provocarle. Febbre, dolore, infezioni e gli altri motivi che hanno portato le donne ad assumere paracetamolo possono infatti entrare nell’equazione. Gli autori hanno cercato di tenere conto di diversi fattori e hanno rafforzato l’analisi affiancando ai questionari le misurazioni nelle urine, ma serviranno altri studi e soprattutto un follow-up più lungo.
Le indicazioni sull’uso del farmaco, intanto, restano quelle già in vigore. L’AIFA e l’Agenzia europea per i medicinali indicano il paracetamolo come utilizzabile in gravidanza quando clinicamente necessario, raccomandando la dose efficace più bassa per il minor tempo necessario.
Il nuovo studio aggiunge però un pezzo che finora mancava: non guarda soltanto alla nascita o allo sviluppo neurologico, guarda alle ovaie, ai follicoli e all’utero delle figlie. E quelle differenze, almeno nelle due coorti danesi, sono abbastanza coerenti da meritare di essere seguite mentre le bambine diventano donne.